Difluzol capsules 150 mg blister 2 pcs Дифлюзол капсулы по 150 мг блистер 2 шт

Pharmacological properties

Pharmacodynamics.

Mechanism of action. Fluconazole is a triazole antifungal agent that is a potent and selective inhibitor of fungal enzymes required for ergosterol synthesis. Its primary mechanism of action is the inhibition of fungal cytochrome P450-mediated 14-alpha-lanosterol demethylation, an essential step in fungal ergosterol biosynthesis. Accumulation of 14-alpha-methyl sterols correlates with subsequent loss of ergosterol from the fungal cell membrane and may be responsible for the antifungal activity of fluconazole. Fluconazole is more selective for fungal cytochrome P450 enzymes than for various mammalian cytochrome P450 enzyme systems.

Fluconazole 50 mg/day for 28 days does not affect plasma testosterone levels in men or endogenous steroid levels in women of reproductive age. Fluconazole 200–400 mg/day has no clinically significant effect on endogenous steroid levels or on the response to ACTH stimulation in healthy male volunteers.

An interaction study with antipyrine demonstrated that single or repeated administration of 50 mg fluconazole did not affect the metabolism of antipyrine.

In vitro susceptibility. Fluconazole demonstrates in vitro antifungal activity against the most commonly identified Candida species (including C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata shows a wide range of susceptibility to fluconazole, whereas C. krusei is resistant.

Fluconazole also demonstrates in vitro activity against Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii, as well as against the endemic mold fungi Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum and Paracoccidioides brasiliensis.

Relationship between pharmacokinetic and pharmacodynamic properties

Animal studies show a correlation between the minimum inhibitory concentration (MIC) and efficacy against experimental models of mycoses caused by Candida species. Clinical studies show a linear relationship between AUC and fluconazole dose (approximately 1:1). There is also a direct, but weak, relationship between AUC or dose and a positive clinical response to treatment of oral candidiasis and, to a lesser extent, candidemia. Treatment of infections caused by strains for which fluconazole has a high MIC is less satisfactory.

Mechanism of resistance. Candida species exhibit multiple resistance mechanisms to azole antifungals. Fluconazole exhibits high MICs against fungal strains that have one or more resistance mechanisms, which compromises efficacy in vivo and in clinical practice. Cases of superinfection with Candida spp. other than C. albicans, which are often resistant to fluconazole (e.g. C. krusei), have been reported. Alternative antifungals should be used in such cases.

Pharmacokinetics. The pharmacokinetic properties of fluconazole are similar when administered intravenously and orally.

Absorption. Fluconazole is well absorbed when administered orally, and the plasma drug level and systemic bioavailability exceed 90% of the plasma fluconazole level achieved with intravenous administration of the drug. Simultaneous food intake does not affect the absorption of the drug when administered orally. C max in plasma is achieved 0.5-1.5 hours after administration of the drug. The plasma concentration is proportional to the dose. Equilibrium concentration at the level of 90% is achieved on the 2nd day of treatment with a loading dose twice the usual daily dose on the 1st day.

Distribution. The volume of distribution is approximately equal to the total body fluid content. The degree of binding to plasma proteins is low (11–12%).

Fluconazole penetrates well into all body fluids examined. Fluconazole levels in saliva and sputum are similar to the drug concentration in blood plasma. In patients with fungal meningitis, the level of fluconazole in the CSF reaches 80% of the concentration in blood plasma.

High concentrations of fluconazole in the skin, exceeding those in plasma, are achieved in the stratum corneum, epidermis, dermis and sweat. Fluconazole accumulates in the stratum corneum. At a dose of 50 mg once daily, the concentration of fluconazole after 12 days of treatment was 73 mcg/g, and 7 days after completion of treatment the concentration was still 5.8 mcg/g. At a dose of 150 mg once weekly, the concentration of fluconazole on the 7th day of treatment was 23.4 mcg/g; 7 days after the next dose the concentration was still 7.1 mcg/g.

The concentration of fluconazole in nails after 4 months of application of 150 mg once a week was 4.05 mcg/g in healthy volunteers and 1.8 mcg/g in nail diseases; fluconazole was detected in nail samples 6 months after completion of therapy.

Biotransformation. Fluconazole is metabolized to a small extent. When a radiolabeled dose is administered, only 11% of fluconazole is excreted in the urine in an altered form. Fluconazole is a selective inhibitor of CYP 2C9 and 3A4 isoenzymes, as well as an inhibitor of CYP 2C19.

Elimination. The half-life of fluconazole in plasma is approximately 30 hours. Most of the drug is excreted by the kidneys, with 80% of the administered dose being found unchanged in the urine. Fluconazole clearance is proportional to creatinine clearance. No circulating metabolites are detected.

Long T ½ of blood plasma allows for a single use of the drug for vaginal candidiasis, as well as once-weekly use of the drug for other indications.

Renal failure. In patients with severe renal failure (glomerular filtration rate 20 ml/min), T ½ increases from 30 to 98 hours. Therefore, this category of patients requires a reduction in the dose of fluconazole. Fluconazole is removed by hemodialysis, to a lesser extent by intraperitoneal dialysis. A 3-hour hemodialysis session reduces the level of fluconazole in the blood plasma by 50%.

Elderly patients. Changes in pharmacokinetics in elderly patients are likely to be dependent on renal function parameters.

Indications

Acute vaginal candidiasis when local therapy is inappropriate. Candidal balanitis when local therapy is inappropriate.

Application

The capsules should be swallowed whole. The drug intake does not depend on food intake.

Adults: The drug should be taken orally at a dose of 150 mg once.

Elderly patients. In the absence of signs of renal dysfunction, the usual adult dose is used to treat this category of patients.

Renal dysfunction. Fluconazole is excreted mainly unchanged in the urine. When using the drug once, there is no need to adjust the dose for this category of patients.

Impaired liver function. Fluconazole should be used with caution in patients with impaired liver function, since there is insufficient information regarding the use of fluconazole in this category of patients.

Contraindications

Hypersensitivity to fluconazole, other azole compounds or any of the excipients of the drug;

concomitant use of fluconazole and terfenadine in patients who are taking fluconazole repeatedly at doses of 400 mg/day or higher (according to the results of a multiple-dose interaction study);

concomitant use of fluconazole and other drugs that prolong the QT interval and are metabolized by CYP 3A4 (eg, cisapride, astemizole, pimozide, quinidine, and erythromycin).

Side effects

The most frequently reported (1/10) adverse reactions were: headache, abdominal pain, diarrhea, nausea, vomiting, rash, increased blood levels of alat, asat and alkaline phosphatase.

To assess the frequency of adverse reactions, the following classification is used: very common (≥1/10), common (≥1/100 and 1/10), uncommon (≥1/1000 and 1/100), rare (≥1/10,000 and 1/1000), very rare (1/10,000) and frequency unknown (cannot be estimated from the available data).

From the blood and lymphatic system: uncommon - anemia; rare - agranulocytosis, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia.

From the immune system: rarely - anaphylaxis.

Metabolic and alimentary disorders: uncommon - decreased appetite; rare - hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypokalemia.

Mental disorders: uncommon - insomnia, drowsiness.

From the nervous system: often - headache; uncommon - convulsions, dizziness, paresthesia, taste disturbance; rare - tremor.

From the organ of hearing and vestibular apparatus: uncommon - vertigo.

From the heart: rarely - paroxysmal ventricular tachycardia of the "pirouette" type, prolongation of the Q-T interval.

From the gastrointestinal tract: often - abdominal pain, diarrhea, nausea, vomiting; uncommon - constipation, dyspepsia, flatulence, dry mouth.

Hepatobiliary disorders: often - increased levels of ALT, AST, alkaline phosphatase; uncommon - cholestasis, jaundice, increased bilirubin levels; rare - liver failure, hepatocellular necrosis, hepatitis, hepatocellular damage.

From the skin and subcutaneous tissue: often - rash; uncommon - itching, drug dermatitis, urticaria, increased sweating; rare - toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, acute generalized exanthematous pustulosis, exfoliative dermatitis, angioedema, facial edema, alopecia.

From the musculoskeletal system and connective tissue: uncommon - myalgia.

General disorders and reactions at the injection site: uncommon - increased fatigue, malaise, asthenia, fever.

Children. The frequency and nature of adverse reactions and laboratory abnormalities in clinical studies involving children are comparable to those in adults.

Special instructions

Dermatophytosis: According to the results of a study of fluconazole for the treatment of dermatophytosis in children, fluconazole is not more effective than griseovulfin and its overall success rate is 20%. Therefore, fluconazole should not be used for the treatment of dermatophytosis.

Cryptococcosis. There is insufficient evidence for the efficacy of fluconazole for the treatment of cryptococcosis in other locations (e.g. pulmonary cryptococcosis and cryptococcosis cutaneous), so there are no recommendations regarding the dosage regimen for treatment of these diseases.

Deep endemic mycoses. There is insufficient evidence for the efficacy of fluconazole for the treatment of other forms of endemic mycoses, such as paracoccidioidomycosis, histoplasmosis, and cutaneous lymphatic sporotrichosis, and therefore no dosage recommendations can be made for these conditions.

Renal system. The drug should be used with caution in patients with impaired renal function (see APPLICATION).

Hepatobiliary system. The drug should be used with caution in patients with impaired liver function. The use of fluconazole has been associated with rare cases of severe hepatotoxicity, including fatal cases, mainly in patients with severe underlying diseases. In cases where the development of hepatotoxicity was associated with the use of fluconazole, there was no apparent dependence on the total daily dose of the drug, duration of therapy, gender and age of the patient. Usually, hepatotoxicity caused by fluconazole is reversible, and its manifestations disappear after discontinuation of therapy.

Patients who develop abnormal liver function tests while receiving fluconazole should be closely monitored for the development of more severe liver injury.

Patients should be informed of symptoms that may indicate serious effects on the liver (severe asthenia, anorexia, persistent nausea, vomiting and jaundice). In such cases, fluconazole should be discontinued immediately and a physician should be consulted.

Cardiovascular system. Some azoles, including fluconazole, have been associated with prolongation of the QT interval on the electrocardiogram. Very rare cases of prolongation of the QT interval and torsades de pointes have been reported with fluconazole. These reports involved patients with severe medical conditions and multiple risk factors (structural heart disease, electrolyte imbalance, and concomitant use of other drugs that affect the QT interval).

Fluconazole should be used with caution in patients at risk of developing arrhythmia. Concomitant use with drugs that cause prolongation of the QT interval and are metabolized by the cytochrome P450 enzyme CYP 3A4 is contraindicated.

Halofantrine is a substrate of CYP 3A4 and causes prolongation of the QT interval when administered at recommended therapeutic doses. Concomitant use of halofantrine and fluconazole is not recommended.

Dermatologic reactions. Exfoliative skin reactions such as Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis have been reported rarely with fluconazole. Patients with AIDS are more susceptible to severe skin reactions with many drugs. If a patient with a superficial fungal infection develops a rash that can be attributed to fluconazole, further use of the drug should be discontinued. If a patient with an invasive/systemic fungal infection develops a rash, the patient should be closely monitored, and fluconazole should be discontinued if a bullous rash or erythema multiforme develops.

Hypersensitivity. In rare cases, anaphylactoid reactions have been reported.

Cytochrome P450. Fluconazole is a potent inhibitor of CYP 2C9 and a moderate inhibitor of CYP 3A4. Fluconazole is also an inhibitor of CYP 2C19. Patients receiving fluconazole concomitantly with drugs with a narrow therapeutic window that are metabolized by CYP 2C9, 2C19, and 3A4 should be monitored.

Terfenadine: The patient's health should be closely monitored when terfenadine and fluconazole 400 mg/day are co-administered.

Pregnancy and lactation. Data obtained from single or repeated administration of fluconazole at usual doses (200 mg/day) to several hundred pregnant women in the first trimester did not demonstrate adverse effects on the fetus. Numerous congenital anomalies (including bradyphrenia, auricular dysplasia, hypertrophy of the anterior cingulate cortex, femoral bowing, and ulnar-humeral synostosis) have been reported in neonates whose mothers used fluconazole at high doses (400–800 mg/day) for at least ≥3 months for the treatment of coccidioidomycosis. An association between the use of fluconazole and these cases has not been established.

Animal studies have shown reproductive toxicity.

Fluconazole in usual doses and short-term treatment with fluconazole should not be used during pregnancy unless clearly necessary.

Fluconazole should not be used in high doses and/or for prolonged periods of time during pregnancy, except for the treatment of potentially life-threatening infections.

Fluconazole is excreted in breast milk and reaches concentrations lower than those in plasma. Breastfeeding can be continued after a single dose of the usual fluconazole, which is ≤200 mg.

Breastfeeding is not recommended when using fluconazole repeatedly or when using fluconazole in high doses.

Children. The efficacy and safety of using the drug for the treatment of genital candidiasis in children have not been established, despite the comprehensive data on the use of fluconazole in children. If there is an urgent need to use the drug in adolescents (12-17 years), it should be used in the usual doses for adults.

Ability to influence reaction speed when driving vehicles and working with other mechanisms. No studies have been conducted on the effect of Difluzol on the ability to drive vehicles or work with other mechanisms. Patients should be informed about the possibility of dizziness or seizures during the use of fluconazole. If such symptoms develop, it is not recommended to drive vehicles or work with other mechanisms.

Interactions

The combined use of fluconazole and the following drugs is contraindicated.

Cisapride: There have been reports of cardiac adverse reactions, including torsades de pointes, in patients receiving fluconazole and cisapride concomitantly. A study showed that concomitant administration of 200 mg fluconazole once daily and 20 mg cisapride four times daily resulted in significant increases in cisapride plasma levels and prolongation of the QT interval. Concomitant use of fluconazole and cisapride is contraindicated (see CONTRAINDICATIONS).

Terfenadine: Due to cases of serious arrhythmia due to QT prolongation in patients receiving azole antifungals concomitantly with terfenadine, drug interaction studies have been conducted. One study of fluconazole 200 mg/day did not show prolongation of the QT interval. Another study of fluconazole 400 and 800 mg/day showed that fluconazole ≥400 mg/day significantly increased plasma terfenadine levels when co-administered. Co-administration of fluconazole ≥400 mg with terfenadine is contraindicated (see CONTRAINDICATIONS). Careful monitoring of the patient is recommended when fluconazole 400 mg/day is co-administered with terfenadine.

Astemizole: Concomitant use of fluconazole and astemizole may decrease the clearance of astemizole. The resulting increase in astemizole plasma concentrations may result in prolongation of the QT interval and, rarely, torsades de pointes. Concomitant use of fluconazole and astemizole is contraindicated.

Pimozide and quinidine: Concomitant administration of fluconazole and pimozide or quinidine may result in inhibition of the metabolism of pimozide or quinidine, although appropriate in vitro and in vivo studies have not been performed. Increased plasma concentrations of pimozide or quinidine may result in prolongation of the QT interval and, rarely, torsades de pointes. Concomitant use of fluconazole and pimozide or quinidine is contraindicated.

Erythromycin: Concomitant use of erythromycin and fluconazole may potentially increase the risk of developing cardiotoxicity (prolongation of the QT interval, torsades de pointes) and, as a consequence, sudden fatal cardiovascular event. The use of this combination of drugs is contraindicated.

Concomitant use of fluconazole and the following medications is not recommended.

Halofantrine: Fluconazole may increase plasma concentrations of halofantrine due to CYP 3A4 inhibition. Co-administration of these medicinal products may potentially increase the risk of cardiotoxicity (QT prolongation, torsades de pointes) and, as a consequence, sudden fatal cardiac events. The combination of these medicinal products should be avoided.

Concomitant use of fluconazole and the following drugs requires caution and dose adjustment.

Effects of other drugs on fluconazole

Interaction studies have shown that concomitant administration of food, cimetidine, antacids, or subsequent total body irradiation for bone marrow transplantation has no clinically significant effect on the absorption of orally administered fluconazole.

Rifampicin: Concomitant administration of fluconazole and rifampicin resulted in a 25% decrease in fluconazole AUC and a 20% decrease in T½ of fluconazole. Therefore, an increase in the fluconazole dose should be considered in patients receiving rifampicin.

Effect of fluconazole on other drugs

Fluconazole is a potent inhibitor of the cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 2C9 and a moderate inhibitor of CYP 3A4. Fluconazole is an inhibitor of CYP 2C19. In addition to the observed/documented interactions described below, concomitant administration of fluconazole may increase plasma concentrations of other compounds metabolized by CYP 2C9, 2C19, and 3A4. Therefore, such combinations should be used with caution and patients should be closely monitored. The inhibitory effect of fluconazole on enzymes persists for 4–5 days after administration due to its long T ½ .

Alfentanil: During concomitant administration of alfentanil 20 mcg/kg body weight and fluconazole 400 mg to healthy volunteers, a 2-fold increase in AUC 10 was observed , possibly due to inhibition of CYP 3A4. Dose adjustment of alfentanil may be necessary.

Amitriptyline, nortriptyline: Fluconazole increases the effects of amitriptyline and nortriptyline. It is recommended to measure 5-nortriptyline and/or S-amitriptyline concentrations at the start of combination therapy and after 1 week. If necessary, the dose of amitriptyline/nortriptyline should be adjusted.

Amphotericin B: Coadministration of fluconazole and amphotericin B in infected normal and infected immunocompromised mice resulted in a small additive antifungal effect in systemic C. albicans infection, no interaction in intracranial Cryptococcus neoformans infection, and antagonism of the two drugs in systemic Aspergillus fumigatus infection. The clinical significance of the findings from these studies is unknown.

Anticoagulants: As with other azole antifungals, bleeding events (bruising, epistaxis, gastrointestinal bleeding, hematuria, and melena) in association with prolongation of prothrombin time have been reported with concomitant use of fluconazole and warfarin. A 2-fold increase in prothrombin time has been observed with concomitant use of fluconazole and warfarin, probably due to inhibition of warfarin metabolism via CYP2C9. Prothrombin time should be closely monitored in patients receiving concomitant coumarin anticoagulants. Dose adjustment of warfarin may be necessary.

Short-acting benzodiazepines, such as midazolam, triazolam: Fluconazole administration after oral administration of midazolam resulted in a significant increase in midazolam concentrations and increased psychomotor effects. Co-administration of fluconazole 200 mg and midazolam 7.5 mg orally resulted in a 3.7- and 2.2-fold increase in AUC and T ½ , respectively. Fluconazole 200 mg/day and triazolam 0.25 mg orally resulted in a 4.4- and 2.3-fold increase in AUC and T ½ , respectively. Potentiation and prolongation of the effects of triazolam were observed with concomitant administration of fluconazole and triazolam.

If a patient undergoing fluconazole treatment is to be given concomitant benzodiazepine therapy, the benzodiazepine dosage should be reduced and the patient should be closely monitored.

Carbamazepine: Fluconazole inhibits the metabolism of carbamazepine and causes a 30% increase in plasma carbamazepine levels. There is a risk of developing carbamazepine toxicity. Dose adjustment of carbamazepine may be necessary depending on its concentration and drug effect.

Calcium channel blockers: Some calcium antagonists (nifedipine, isradipine, amlodipine and felodipine) are metabolized by CYP3A4. Fluconazole may potentially increase the systemic exposure of calcium channel blockers. Careful monitoring for adverse reactions is recommended.

Celecoxib: When fluconazole (200 mg/day) and celecoxib (200 mg) were co-administered, celecoxib Cmax and AUC increased by 68% and 134%, respectively. When celecoxib and fluconazole are co-administered, a 2-fold reduction in the celecoxib dose may be necessary.

Cyclophosphamide: Concomitant use of cyclophosphamide and fluconazole results in an increase in plasma bilirubin and creatinine. These drugs may be used concomitantly, taking into account the risk of increasing plasma bilirubin and creatinine levels.

Fentanyl: One fatal case of fentanyl intoxication has been reported due to a possible interaction between fentanyl and fluconazole. Studies have shown that fluconazole significantly delayed the elimination of fentanyl. Increased fentanyl concentrations may lead to respiratory depression, so the patient should be closely monitored. Dose adjustment of fentanyl may be necessary.

HMG-CoA reductase inhibitors: Concomitant use of fluconazole and HMG-CoA reductase inhibitors that are metabolized by CYP 3A4 (atorvastatin and simvastatin) or HMG-CoA reductase inhibitors that are metabolized by CYP 2C9 (fluvastatin) increases the risk of myopathy and rhabdomyolysis. If concomitant use of these drugs is necessary, the patient should be closely monitored for symptoms of myopathy and rhabdomyolysis and creatine kinase levels should be monitored. If creatine kinase levels increase significantly, or if myopathy/rhabdomyolysis is diagnosed or suspected, the use of HMG-CoA reductase inhibitors should be discontinued.

Immunosuppressants (eg, cyclosporine, everolimus, sirolimus, and tacrolimus)

Cyclosporine: Fluconazole significantly increases the concentration and AUC of cyclosporine. When fluconazole 200 mg/day and cyclosporine 2.7 mg/kg/day were co-administered, a 1.8-fold increase in cyclosporine AUC was observed. These drugs can be co-administered provided that the cyclosporine dose is reduced depending on its concentration.

Everolimus: Although not studied in vitro or in vivo, fluconazole may increase plasma concentrations of everolimus due to inhibition of CYP 3A4.

Sirolimus: Fluconazole increases plasma concentrations of sirolimus, probably by inhibiting the metabolism of sirolimus by CYP3A4 and P-glycoprotein. These drugs can be co-administered with adjustment of the sirolimus dose based on drug concentrations and effects.

Tacrolimus: Fluconazole may increase the plasma concentration of orally administered tacrolimus by up to 5-fold due to inhibition of tacrolimus metabolism by CYP3A4 in the intestine. No significant changes in the pharmacokinetics of tacrolimus have been observed with intravenous administration of tacrolimus. Increased tacrolimus levels have been associated with nephrotoxicity. The oral tacrolimus dose should be reduced based on tacrolimus concentrations.

Losartan: Fluconazole inhibits the metabolism of losartan to its active metabolite (E3174), which accounts for a significant portion of the angiotensin II receptor antagonism observed during losartan therapy. Continuous monitoring of blood pressure in patients is recommended.

Methadone: Fluconazole may increase plasma concentrations of methadone. When methadone and fluconazole are co-administered, a dose adjustment of methadone may be necessary.

NSAIDs: When co-administered with fluconazole, C max and AUC of flurbiprofen increased by 23% and 81%, respectively, compared to those observed with flurbiprofen alone. Similarly, when fluconazole was co-administered with racemic ibuprofen (400 mg), C max and AUC of the pharmacologically active isomer S-(+)-ibuprofen increased by 15% and 82%, respectively, compared to those observed with racemic ibuprofen alone.

Although no specific studies have been performed, fluconazole has the potential to increase the systemic exposure of other NSAIDs that are metabolized by CYP 2C9 (e.g. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Periodic monitoring for NSAID-related adverse reactions and toxic manifestations is recommended. Dose adjustment of NSAIDs may be necessary.

Phenytoin: Fluconazole inhibits the metabolism of phenytoin in the liver. Simultaneous multiple administration of 200 mg fluconazole and 250 mg phenytoin intravenously leads to an increase in AUC 24 of phenytoin by 75% and C min by 128%. When these drugs are used in combination, plasma phenytoin concentrations should be monitored to avoid the development of phenytoin toxicity.

Prednisone: There is a case report of a liver transplant patient receiving prednisone who developed acute adrenal cortex insufficiency after discontinuing a 3-month course of fluconazole. Discontinuation of fluconazole likely resulted in an increase in CYP3A4 activity, resulting in increased metabolism of prednisone. Patients receiving concomitant fluconazole and prednisone for long-term treatment should be closely monitored for the development of adrenal cortex insufficiency after discontinuation of fluconazole.

Rifabutin: Fluconazole increases plasma concentrations of rifabutin, resulting in an increase in rifabutin AUC by up to 80%. Cases of uveitis have been reported with concomitant use of fluconazole and rifabutin. Symptoms of rifabutin toxicity should be considered when using this combination of drugs.

Saquinavir: Fluconazole increases the AUC and Cmax of saquinavir by approximately 50% and 55%, respectively, due to inhibition of saquinavir hepatic metabolism by CYP3A4 and inhibition of P-glycoprotein. Interactions between fluconazole and saquinavir/ritonavir have not been studied and may be more pronounced. Dose adjustment of saquinavir may be necessary.

Sulfonylurea derivatives: when used concomitantly, fluconazole prolongs the half- life of oral sulfonylurea derivatives (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, and tolbutamide) when administered to healthy volunteers. Frequent monitoring of plasma glucose is recommended, and the dose of sulfonylurea derivatives should be reduced accordingly when used concomitantly with fluconazole.

Theophylline: In a drug interaction study, administration of fluconazole 200 mg for 14 days resulted in an 18% decrease in mean plasma theophylline clearance. Patients receiving high doses of theophylline or at increased risk for theophylline toxicity for other reasons should be monitored for signs of theophylline toxicity. Therapy should be modified if signs of toxicity occur.

Vinca alkaloids: Although not studied, fluconazole, possibly due to CYP3A4 inhibition, may increase plasma concentrations of vinca alkaloids (e.g. vincristine and vinblastine), leading to neurotoxic effects.

Vitamin A: A patient receiving both trans-retinoic acid (an acid form of vitamin A) and fluconazole has been reported to have experienced CNS adverse reactions in the form of pseudotumor cerebri; this effect resolved after discontinuation of fluconazole. These drugs can be used concomitantly, but the risk of CNS adverse reactions should be kept in mind.

Voriconazole (CYP 2C9, 2C19, and 3A4 inhibitor): Co-administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for day 1, then 200 mg every 12 hours for 2.5 days) and oral fluconazole (400 mg on day 1, then 200 mg every 24 hours for 4 days) to 8 healthy male volunteers resulted in an average increase in voriconazole Cmax and AUCt by 57% (90% CI 20%–107%) and 79% (90% CI 40%–128%), respectively. It is unknown whether decreasing the dose and/or frequency of voriconazole or fluconazole eliminates this effect. When voriconazole is administered after fluconazole, monitoring for voriconazole-associated adverse reactions should be performed.

Zidovudine: Fluconazole increased the Cmax and AUC of zidovudine by 84% and 74%, respectively, due to a decrease in the clearance of zidovudine by approximately 45% when administered orally. The half-life of zidovudine was also prolonged by approximately 128% after administration of the combination of fluconazole and zidovudine. Patients receiving this combination of drugs should be monitored for the development of zidovudine-related adverse events. A reduction in the zidovudine dose may be considered.

Azithromycin: In studies assessing the effect of azithromycin and fluconazole on each other's pharmacokinetics when administered concomitantly orally as a single dose of 1200 and 800 mg, respectively, no significant pharmacokinetic interactions were observed.

Oral contraceptives: Fluconazole 50 mg had no effect on hormone levels, whereas fluconazole 200 mg/day increased the AUC of ethinyl estradiol by 40% and levonorgestrel by 24%. This suggests that repeated administration of fluconazole at these doses is unlikely to affect the efficacy of the combined oral contraceptive.

Ivacaftor: Co-administration with ivacaftor, a cystic fibrosis transmembrane conductance regulator enhancer, increased ivacaftor exposure by 3-fold and hydroxymethylivacaftor (M1) exposure by 1.9-fold. For patients concomitantly receiving moderate CYP3A inhibitors such as fluconazole and erythromycin, a dose reduction of ivacaftor to 150 mg once daily is recommended.

Overdose

There have been reports of hallucinations and paranoid behavior following fluconazole overdose. In case of overdose, immediate gastric lavage and symptomatic treatment (including supportive measures) are recommended.

Fluconazole is excreted in the urine, so forced diuresis can accelerate the elimination of the drug. A 3-hour hemodialysis session reduces plasma fluconazole levels by approximately 50%.

Storage conditions

In original packaging at a temperature not exceeding 25 °C.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Флуконазол — противогрибковый препарат класса триазолов — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

В исследовании взаимодействия с антипирином продемонстрировано, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, наиболее часто выявляемых (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei к нему резистентный.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую МИК, менее удовлетворительно.

Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую МИК против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что отрицательно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp. другими, нежели C. albicans, видами, которые часто нечувствительны к флуконазолу (например C. krusei). Для лечения в таких случаях следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при в/в и пероральном применении.

Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при в/в введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Степень связывания с белками плазмы крови низкая (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие такие в плазме крови, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составила 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г — при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 мес после завершения терапии.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP 2C9 и 3A4, а также ингибитором фермента CYP 2C19.

Выведение. Т½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Бо`льшая часть препарата выделяется почками, причем 80% введенной дозы определяют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не определяют.

Длительный Т½ из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации 20 мл/мин) Т½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени — путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Показания

Острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия неуместна. кандидозный баланит, когда местная терапия неуместна.

Применение

Капсулы следует глотать целиком. прием препарата не зависит от приема пищи.

Взрослые. Препарат принимать перорально в дозе 150 мг однократно.

Пациенты пожилого возраста. При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов применяют обычную дозу для взрослых.

Нарушения функции почек. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном применении препарата корригировать дозу данной категории пациентов нет необходимости.

Нарушение функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информации относительно применения флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.

Противопоказания

Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любым из вспомогательных веществ препарата;

одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения);

одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 3A4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Побочные эффекты

Чаще всего (1/10) сообщалось о таких побочных реакциях: головная, абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня алат, асат и щф крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и 1/10), нечасто (≥1/1000 и 1/100), редко (≥1/10 000 и 1/1000), очень редко (1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — агранулоцитоз, лекопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства: нечасто — снижение аппетита; редко — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения: нечасто — бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений; редко — тремор.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго.

Со стороны сердца: редко — пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу «пируэт», удлинение интервала Q–T.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота; нечасто — запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Гепатобилиарные расстройства: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ; нечасто — холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина; редко — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — сыпь; нечасто — зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто— миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований при участии детей сопоставимы с такими у взрослых.

Особые указания

Дерматофития. согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не является более эффективным по сравнению с гризеовульфином и его общий показатель эффективности составляет 20%. поэтому флуконазол не следует применять для лечения при дерматофитии.

Криптококоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения при криптококозе других локализаций (например легочного криптококоза и криптококоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по поводу режима дозирования для лечения при таких заболеваниях нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения при других формах эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз недостаточно, поэтому рекомендаций по поводу режима дозирования для лечения при таких заболеваниях нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флоконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у лиц с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

Пациенты, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение касательно развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при наличии многих факторов риска (структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал Q–T).

Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмии. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, которые вызывают удлинение интервала Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 3A4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин является субстратом фермента CYP 3A4 и вызывает удлинение интервала Q–T при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которою можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, его состояние здоровья требует тщательного наблюдения, а в случае развития буллезной сыпи или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактоидных реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3A4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP 2C19. Следует наблюдать за состоянием здоровья пациентов, одновременно применяющих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP 2C9, 2C19 и 3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе 400 мг/сут.

Период беременности и кормления грудью. Данные, полученные при однократном или повторном применении флуконазола в обычных дозах (200 мг/сут) у нескольких сотен беременных в I триместр, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых применяли флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сут) в течение, по крайней мере, ≥3 мес для лечения при кокцидиоидозе. Связь между применением флуконазола и этими случаями не установлена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять флуконазол в обычных дозах и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять флуконазол в высоких дозах и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения при инфекциях, потенциально угрожающих жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации ниже, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, которая составляет ≤200 мг.

Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении флуконазола в высоких дозах.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата для лечения при генитальных кандидозах у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные касательно применения флуконазола у детей. При наличии острой необходимости применения препарата у подростков (12–17 лет) следует применять его в обычных дозах для взрослых.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата Дифлюзол на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения флуконазола. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Взаимодействия

Противопоказано сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу «пируэт» у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Результаты исследований свидетельствовали, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Терфенадин: из-за случаев развития тяжелой аритмии, вызванных удлинением интервала Q–T у пациентов, применявших азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–T. Другое исследование применения флуконазола в дозе 400 и 800 мг/сут продемонстрировало, что применение флуконазола в дозе ≥400 мг/сут значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанн