Kasark tablets 16 mg 30 pcs Касарк таблетки по 16 мг 30 шт

Pharmacological properties

Pharmacodynamics. Angiotensin II is the main vasoactive hormone of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), playing a role in the pathophysiological mechanism of the development of hypertension, heart failure and other cardiovascular diseases. It is also involved in the pathogenesis of hypertrophy and organ damage. The main physiological effects of angiotensin II, such as vasoconstriction, stimulation of aldosterone secretion, regulation of salt and water homeostasis and stimulation of cell growth, occur with the participation of type 1 receptors (AT1).

Pharmacodynamic effects. Candesartan cilexetil is an orally administered precursor drug. It is rapidly converted to the active substance, candesartan, by ester hydrolysis during absorption from the gastrointestinal tract. Candesartan is an angiotensin II receptor (APA II) antagonist, selective for the AT 1 receptor , with tight binding and slow dissociation from the receptor. It does not exhibit agonist activity.

Candesartan does not inhibit ACE, which converts angiotensin I to angiotensin II, and degrades bradykinin. No effect on ACE or increase in bradykinin or substance P was observed. In controlled clinical trials comparing candesartan with ACE inhibitors, the incidence of cough was lower in patients taking candesartan cilexetil. Candesartan does not bind to other hormone receptors and does not block ion channels important for the regulation of the cardiovascular system. Antagonism of angiotensin II receptors (AT 1 ) leads to a dose-dependent increase in plasma levels of renin, angiotensin I and II, and a decrease in plasma aldosterone concentrations.

Clinical efficacy and safety. Hypertension. In hypertension, candesartan causes a dose-dependent, long-term decrease in blood pressure. The antihypertensive effect occurs due to a decrease in systemic peripheral resistance without a reflex increase in heart rate. There are no indications of severe or increased arterial hypotension after the first dose or of a withdrawal syndrome after stopping treatment.

After administration of a single dose of candesartan cilexetil, the onset of the antihypertensive effect is observed in most cases within 2 hours. With long-term treatment, the greatest reduction in blood pressure at all doses is usually achieved within 4 weeks and is maintained during long-term therapy. According to the data of meta-analysis, the average additional effect when increasing the dose from 16 to 32 mg once daily was insignificant. Taking into account interindividual differences, a more pronounced than average effect can be expected in some patients. Candesartan cilexetil, when administered once daily, provides an effective and smooth reduction in blood pressure over 24 hours with an insignificant difference between the maximum and minimum effects during the dosing interval. When candesartan cilexetil is used together with hydrochlorothiazide, an additional reduction in blood pressure is observed. An enhanced antihypertensive effect is also achieved if candesartan cilexetil is combined with amlodipine or felodipine.

RAAS blocking drugs tend to have a less pronounced antihypertensive effect in black patients (who typically comprise a low-renin population) than in people of other races. This is also true for candesartan.

Candesartan increases renal blood flow and/or does not affect or increases the glomerular filtration rate by reducing renal vascular resistance and filtration fraction. It is known that in patients with hypertension and type II diabetes mellitus and microalbuminuria, antihypertensive treatment with candesartan cilexetil reduced urinary albumin excretion. There are currently no data on the effect of candesartan on the progression of diabetic nephropathy.

Heart failure. Treatment with candesartan cilexetil reduces mortality, hospitalizations for heart failure, and symptom severity in patients with left ventricular systolic dysfunction, as demonstrated in the Candesartan in Heart Failure - Mortality and Morbidity Reduction Assessment (CHARM) program.

In the CHARM-Alternative study, the composite endpoint of cardiovascular mortality or first hospitalization for chronic heart failure (CHF) was significantly reduced with candesartan compared with placebo (relative risk reduction of 23%). The composite endpoint of all-cause mortality or first hospitalization for CHF was also significantly reduced in the candesartan group, with an absolute difference of 6%.

Both components of these composite endpoints, mortality and morbidity (hospitalization for CHF), support a favorable effect of candesartan. Treatment with candesartan cilexetil resulted in an improvement in NYHA functional class (p=0.008).

In the CHARM-Plus study, the composite end point of cardiovascular mortality or first hospitalization for CHF was significantly reduced in the candesartan group compared with placebo (relative risk reduction of 15%). The composite end point of all-cause mortality or first hospitalization for CHF was also significantly reduced in the candesartan group, with an absolute difference of 3.9%. Both components of these composite end points, mortality and morbidity, support a beneficial effect of candesartan. Treatment with candesartan cilexetil resulted in an improvement in NYHA functional class (p=0.02).

In the CHARM-Maintenance study, no statistically significant reduction in the composite endpoints of cardiovascular mortality or first hospitalization for CHF was achieved.

It is known that the beneficial effect of candesartan was consistent, regardless of age, gender and concomitant medication. Candesartan was also effective in patients who were taking beta-blockers and ACE inhibitors simultaneously, and the beneficial effect was obtained regardless of whether the patient was taking ACE inhibitors at the target dose recommended by treatment guidelines. In patients with CHF and reduced left ventricular systolic function (left ventricular ejection fraction ≤40%), candesartan reduces systemic vascular resistance and pulmonary capillary wedge pressure, increases plasma renin activity and angiotensin II concentrations, and reduces aldosterone levels.

Pharmacokinetics. Absorption and distribution. After oral administration, candesartan cilexetil is converted to the active substance candesartan. The absolute bioavailability of candesartan is approximately 40% after oral administration of candesartan cilexetil solution. The relative bioavailability of the tablet dosage form compared to the same oral solution is approximately 34% with very little variability. The calculated absolute bioavailability of the tablet is therefore 14%. The mean peak plasma concentration (C max ) is achieved 3-4 hours after tablet administration. Plasma concentrations of candesartan increase linearly with increasing doses within the therapeutic dosing range. No gender differences in the pharmacokinetics of candesartan were observed. AUC of candesartan is not significantly altered by food. Candesartan is highly bound to plasma proteins - over 99%. The apparent volume of distribution of candesartan is 0.1 L/kg.

The bioavailability of candesartan is not altered by food.

Metabolism and excretion. Candesartan is excreted predominantly unchanged in urine and bile, and only to a small extent by hepatic metabolism (CYP 2C9). Based on in vitro data, no in vivo interactions are expected with drugs whose metabolism depends on cytochrome P450 isoenzymes CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 or 3A4. The terminal T ½ of candesartan is approximately 9 h. There is no accumulation of the drug after repeated administration.

The total plasma clearance of candesartan is approximately 0.37 ml/min/kg with a renal clearance of approximately 0.19 ml/min/kg. Renal elimination of candesartan occurs by both glomerular filtration and active tubular secretion. Following oral administration of 14C -labeled candesartan cilexetil, approximately 26% of the dose is recovered in the urine as candesartan and 7% as an inactive metabolite, while approximately 56% of the dose is recovered in the faeces as candesartan and 10% as an inactive metabolite.

Pharmacokinetics in special categories of patents. In elderly subjects (over 65 years), C max and AUC of candesartan were increased by approximately 50% and 80%, respectively, compared with younger subjects. However, the blood pressure response and incidence of adverse events were similar after dosing with Kasarc in younger and older subjects.

In patients with mild to moderate renal impairment, C max and AUC of candesartan increased with repeated dosing by approximately 50% and 70%, respectively, but T ½ remained unchanged compared with patients with normal renal function. The corresponding changes in patients with severe renal impairment were approximately 50% and 110%, respectively.

The terminal half- life of candesartan was approximately doubled in patients with severe renal impairment. The AUC of candesartan in patients on hemodialysis was similar to that in patients with severe renal impairment.

In two studies that included patients with mild to moderate hepatic impairment, the mean AUC of candesartan was increased by approximately 20% in one study and 80% in the other. There is no experience in patients with severe hepatic impairment.

Indications

Treatment of essential hypertension in adults.

Treatment of adult patients with heart failure and impaired left ventricular systolic function (left ventricular ejection fraction ≤40%) as an add-on therapy to ACE inhibitors or in case of intolerance to ACE inhibitors.

Application

Take internally.

Kasark should be taken once a day, regardless of food intake.

Food intake does not affect the bioavailability of candesartan.

The 8 mg, 16 mg and 32 mg tablets cannot be divided, therefore if it is necessary to prescribe candesartan cilexetil at a dose of 4 mg, a medicinal product providing the possibility of dosing candesartan cilexetil 4 mg should be used.

Dosage for hypertension. The recommended initial dose and usual maintenance dose of Kasark is 8 mg once daily. In most cases, the antihypertensive effect is achieved within 4 weeks. In some patients with insufficient blood pressure control, the dose can be increased to 16 mg once daily and a maximum of 32 mg once daily. Therapy requires adjustment in accordance with the blood pressure response.

Kasarc can also be used together with other antihypertensive agents (see CONTRAINDICATIONS, SPECIAL INSTRUCTIONS, INTERACTIONS, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES). The addition of hydrochlorothiazide has been shown to provide additional antihypertensive effect with different doses of Kasarc.

Use in elderly patients: Initial dose adjustments are not necessary when used in elderly patients.

Use in patients with volume depletion: A starting dose of 4 mg may be considered in patients at risk of developing hypotension, such as patients with possible dehydration (see SPECIAL INSTRUCTIONS).

Use in renal failure. The initial dose in patients with renal failure, including patients on hemodialysis, is 4 mg. The dose should be adjusted according to the response to treatment. Experience with the drug in patients with very severe or terminal renal failure (creatinine clearance 15 ml/min) is limited (see SPECIAL INSTRUCTIONS).

Use in liver failure. For patients with mild to moderate liver failure, the recommended starting dose is 4 mg once daily. The dose may be adjusted according to the response to treatment. Kasarc is contraindicated in patients with severe liver failure and/or cholestasis (see CONTRAINDICATIONS, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES).

Use in black patients. The antihypertensive effect of candesartan is less pronounced in black patients than in patients of other races. Therefore, the need for an increase in the dose of Kasarc and concomitant therapy for blood pressure control may occur more often in black patients than in patients of other races (see PHARMACOLOGICAL PROPERTIES).

Dosage in heart failure. The usual recommended starting dose of candesartan cilexetil is 4 mg once daily. Increases to the target dose of 32 mg once daily (maximum dose) or the maximum tolerated dose are made by doubling the dose at intervals of at least 2 weeks (see SPECIAL WARNINGS). Evaluation of patients with heart failure should always include assessment of renal function, including monitoring of serum creatinine and potassium levels.

Kasarc may be used with other medications to treat heart failure, including ACE inhibitors, beta-blockers, diuretics and digitalis, or a combination of these medications.

The combination of ACE inhibitors, potassium-sparing diuretics (e.g. spironolactone) and Kasarc is not recommended and should only be used after careful assessment of the potential benefits and risks (see SPECIAL INSTRUCTIONS, SIDE EFFECTS, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES).

Special patient categories: Initial dose adjustment is not necessary when used in elderly patients or in patients with intravascular dehydration or renal insufficiency or mild to moderate hepatic impairment.

Children. The safety and efficacy of Kasarc in children from birth to 18 years of age for the treatment of heart failure have not been established. No data available.

Contraindications

Hypersensitivity to candesartan cilexetil or any of the excipients of the drug. Severe liver dysfunction and/or cholestasis. In patients with diabetes mellitus or renal impairment (glomerular filtration rate 60 ml/min/1.73 m2), concomitant use of candesartan cilexetil and products containing aliskiren is contraindicated.

Pregnant women or women planning to become pregnant (see Use during pregnancy and lactation).

Side effects

Treatment with ag. Adverse reactions observed during controlled clinical trials of candesartan cilexetil were mild and transient. No relationship was observed between the overall incidence of adverse events and dose or age. The incidence of discontinuation of treatment due to adverse events was similar for candesartan cilexetil (3.1%) and placebo (3.2%).

In a pooled analysis of clinical trial data in patients with hypertension, adverse reactions with candesartan cilexetil were defined as adverse reactions occurring at least 1% more frequently than with placebo. The most common adverse reactions were dizziness/vertigo, headache, and respiratory tract infection.

The following frequency definitions were used: very common (≥1/10), common (≥1/100 to 1/10), uncommon (≥1/1,000 to 1/100), rare (≥1/10,000 to 1/1,000), and very rare (1/10,000).

The following side effects are possible when using candesartan cilexetil:

Infections and infestations: common - respiratory tract infections.

From the blood and lymphatic system: very rare - leukopenia, neutropenia, agranulocytosis.

From the side of metabolism and nutrition: very rare - hyperkalemia, hyponatremia.

From the nervous system: often - dizziness/vertigo, headache.

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: very rare - cough.

From the digestive tract: very rarely - nausea.

From the hepatobiliary system: very rare - increased levels of liver enzymes, liver dysfunction, hepatitis.

From the skin and subcutaneous tissue: very rare - angioedema, rash, urticaria, itching.

From the musculoskeletal system: very rare - back pain, arthralgia, myalgia.

From the kidneys and urinary tract: very rare - deterioration of renal function, including acute renal failure in sensitive patients.

Laboratory test results: In most cases, no clinically significant effect of Kasarc on routine laboratory parameters was recorded. As with other RAAS inhibitors, a slight decrease in hemoglobin levels was noted. In general, patients taking Kasarc do not need constant monitoring of laboratory parameters. However, in patients with impaired renal function, periodic monitoring of potassium and creatinine levels in the blood plasma is recommended.

Treatment of heart failure. The adverse reaction profile of Kasarc in patients with heart failure was consistent with the pharmacological properties of the drug and the health status of the patients. Adverse events such as hyperkalemia, arterial hypotension and renal failure were most frequently observed in patients over 70 years of age, patients with diabetes mellitus or patients taking other drugs that affect the RAAS, in particular ACE inhibitors and/or spironolactone.

The following side effects are possible when using candesartan cilexetil:

from the blood and lymphatic system: very rare - leukopenia, neutropenia and agranulocytosis.

From the side of metabolism and nutrition: often - hyperkalemia; very rarely - hyponatremia.

From the nervous system: very rarely - dizziness, headache.

From the vascular side: often - arterial hypotension.

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: very rare - cough.

From the digestive tract: very rarely - nausea.

From the liver and biliary tract: very rare - increased levels of liver enzymes, impaired liver function, hepatitis.

From the skin and subcutaneous tissue: very rare - angioedema, rash, urticaria, itching.

From the musculoskeletal system and connective tissue: very rare - back pain, arthralgia, myalgia.

From the kidneys and urinary tract: often - renal dysfunction, including renal failure in sensitive patients.

Laboratory findings: Hyperkalemia and renal impairment are common in patients receiving candesartan cilexetil for the indication of heart failure. Periodic monitoring of plasma creatinine and potassium levels is recommended (see SPECIAL INSTRUCTIONS).

Special instructions

Dual blockade of RAAS. There is evidence that the concomitant use of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers or aliskiren increases the risk of developing arterial hypotension, hyperkalemia and deterioration of renal function (including acute renal failure). Therefore, dual blockade of RAAS by combined use of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers or aliskiren is not recommended. If dual blockade therapy is considered absolutely necessary, it should be carried out only under specialist supervision and with frequent and careful monitoring of renal function, electrolytes and blood pressure.

ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers should not be used concomitantly in patients with diabetic nephropathy.

Impaired renal function. As with other agents that inhibit the RAAS, changes in renal function may be expected in susceptible patients receiving candesartan cilexetil.

When using candesartan cilexetil in patients with hypertension and renal impairment, periodic monitoring of plasma potassium and creatinine levels is recommended.

Experience in patients with very severe or end-stage renal failure (creatinine clearance 15 ml/min) is limited. In such patients, the dose of Kasarc should be carefully titrated, with careful monitoring of blood pressure. Evaluation of patients with heart failure should include periodic assessment of renal function, especially in elderly patients (over 75 years of age) and in patients with impaired renal function. Monitoring of plasma creatinine and potassium levels is recommended during dose titration of candesartan cilexetil. Clinical studies of heart failure did not include patients with plasma creatinine levels of 265 μmol/l (3 mg/dl).

Concomitant therapy with ACE inhibitors in heart failure. The risk of adverse reactions, especially hypotension, hyperkalemia and worsening renal function (including acute renal failure), may increase when candesartan cilexetil is used in combination with ACE inhibitors. The triple combination of an ACE inhibitor, a mineralocorticoid receptor antagonist and candesartan cilexetil is also not recommended. The use of these combinations should only be carried out under specialist supervision and with frequent and careful monitoring of renal function, electrolytes and blood pressure.

ACE inhibitors should not be used concomitantly with angiotensin II receptor blockers in patients with diabetic nephropathy.

Hemodialysis. During dialysis, blood pressure may be particularly sensitive to AT1-receptor blockade due to decreased plasma volume and activation of the RAAS. Therefore, in patients undergoing hemodialysis, the dose of Kasarc should be carefully adjusted, with blood pressure monitoring.

Renal artery stenosis. Drugs that affect the RAAS, including ARBs, may increase blood urea and plasma creatinine levels in patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney.

Kidney transplantation. Experience with the use of Kasarc in patients with a recent kidney transplant is limited.

Arterial hypotension. In patients with heart failure, arterial hypotension may occur during treatment with Kasarc. It may also develop in patients with hypertension and intravascular dehydration as a result of taking high doses of diuretics. Therapy should be initiated with caution and measures should be taken to correct hypovolemia.

Anesthesia and surgery. Patients taking ARBs may experience hypotension during anesthesia and surgery due to blockade of the RAAS. Very rarely, hypotension may be severe and require intravenous fluid administration and/or vasoconstrictor agents.

Aortic and mitral valve stenosis (obstructive hypertrophic cardiomyopathy). As with other vasodilators, particular caution is indicated in patients with hemodynamically significant aortic or mitral valve stenosis or obstructive hypertrophic cardiomyopathy.

Primary hyperaldosteronism. Patients with primary hyperaldosteronism generally do not respond to antihypertensive drugs that act by inhibiting the RAAS. Therefore, the use of Kasarc in this population is not recommended.

Hyperkalemia. Concomitant use of Kasarc with potassium-sparing diuretics, potassium supplements, potassium-containing salt substitutes or other drugs that may increase potassium levels (e.g. heparin) may result in an increase in plasma potassium levels in patients with hypertension. Potassium levels should be monitored appropriately.

Hyperkalemia may occur in patients with heart failure taking Kasarc. Periodic monitoring of plasma potassium levels is recommended. The combination of ACE inhibitors, potassium-sparing diuretics (e.g. spironolactone) and Kasarc is not recommended and should only be used after careful assessment of the potential benefits and risks.

General: In patients whose vascular tone and renal function depend predominantly on RAAS activity (e.g. patients with severe congestive heart failure or underlying renal disease including renal artery stenosis), treatment with other drugs affecting this system has been associated with acute hypotension, azotemia, oliguria or, rarely, acute renal failure. The possibility of similar effects cannot be excluded with ARBs. As with any antihypertensive agent, excessive reduction in blood pressure in patients with ischemic cardiopathy or ischemic cerebrovascular disease may result in myocardial infarction or stroke.

The antihypertensive effect of candesartan may be enhanced by other drugs that have blood pressure lowering properties, whether prescribed as antihypertensive agents or used for other indications.

Kasarc contains lactose. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.

Pregnancy. ARA II therapy should not be initiated during pregnancy. Unless continued ARA II therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be given an alternative antihypertensive treatment with an established safety profile for use during pregnancy. If pregnancy is diagnosed, ARA II therapy should be discontinued immediately and, if necessary, alternative therapy should be initiated.

In postmenarcheal patients, the potential for pregnancy is assessed on a general basis. Adequate information should be provided and/or measures taken to prevent the risk of exposure during pregnancy (see CONTRAINDICATIONS and Use in Pregnancy and Lactation).

Use during pregnancy and breastfeeding. The use of candesartan cilexetil during pregnancy is contraindicated. Candesartan cilexetil is not recommended for use during breastfeeding.

Pregnancy. Epidemiological evidence of a risk of teratogenicity following exposure to ACE inhibitors during the first trimester of pregnancy is inconclusive, but a small increased risk cannot be excluded. Since controlled epidemiological data on the risk with ARBs are lacking, similar risks may also exist for this class of drugs. Unless continued ARB therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be given alternative antihypertensive treatment with an established safety profile for use during pregnancy. If pregnancy is diagnosed, ARBs should be discontinued immediately and alternative therapy initiated, if appropriate.

Newborns whose mothers received ARA II require careful monitoring for arterial hypotension.

Breastfeeding. Since there is no information on the use of Kasarc during breastfeeding, the drug is not recommended for use. Alternative treatments with better studied safety profiles during breastfeeding, especially in newborns or premature infants, should be preferred.

Children. The safety and efficacy of Kasarc in children have not been established.

Ability to influence reaction speed when driving vehicles or working with other mechanisms. No studies have been conducted on the effect of candesartan on the ability to drive vehicles and work with other mechanisms. However, it should be taken into account that dizziness or increased fatigue develop during treatment with Kasark.

Interactions

Drugs studied in clinical pharmacokinetic studies include hydrochlorothiazide, warfarin, digoxin, oral contraceptives (i.e., ethinyl estradiol/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipine, and enalapril. No clinically significant pharmacokinetic interactions have been identified with these drugs.

Concomitant use of potassium-sparing diuretics, potassium supplements, potassium-containing salt substitutes or other medicinal products (eg, heparin) may increase potassium levels. Potassium levels should be monitored appropriately (see SPECIAL WARNINGS).

Reversible increases in plasma lithium concentrations and toxicity have been reported during concomitant administration of lithium and ACE inhibitors.

A similar effect may be observed with ARBs. The use of candesartan with lithium is not recommended. If the need for the combination is confirmed, careful monitoring of plasma lithium levels is recommended.

With the simultaneous administration of ARA II with NSAIDs (for example, selective COX-2 inhibitors, acetylsalicylic acid (3 g/day) and non-selective NSAIDs), a weakening of the antihypertensive effect may be observed.

As with ACE inhibitors, concomitant use of ARBs and NSAIDs may increase the risk of worsening renal function, including possible acute renal failure and increased serum potassium levels, particularly in patients with compromised renal function at the start of treatment. The combination should be used with caution, especially in elderly patients. The patient should be adequately hydrated and attention should be paid to monitoring renal function after initiation of concomitant therapy and periodically thereafter.

Clinical trial data indicate that dual blockade of the RAAS through the combined use of ACE inhibitors and angiotensin II blockers or aliskiren is associated with a higher incidence of adverse events such as hypotension, hyperkalemia and deterioration in renal function (including acute renal failure) compared with the use of a single RAAS-acting drug.

Overdose

Symptoms: Given the pharmacological properties of the drug, the main manifestation of an overdose is likely to be symptomatic arterial hypotension and dizziness. In isolated cases of overdose (up to 672 mg candesartan cilexetil), recovery of patients without sequelae has been reported.

Treatment: If symptomatic hypotension develops, symptomatic treatment should be instituted and vital signs should be monitored. The patient should be placed in a supine position with the legs elevated. If this is insufficient, plasma volume should be increased by infusion, e.g. 0.9% sodium chloride. If the above measures are insufficient, sympathomimetic drugs can be used. Candesartan is not removed by hemodialysis.

Storage conditions

In original packaging at a temperature not exceeding 25 °C.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. ангиотензин ii — главный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (раас), играющий роль в патофизиологическом механизме развития аг, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. он также задействован в патогенезе гипертрофии и поражения органов. основные физиологические эффекты ангиотензина ii, такие как вазоконстрикция, стимуляция секреции альдостерона, регуляция солевого и водного гомеостаза и стимуляция роста клеток, происходят с участием рецепторов типа 1 (at1).

Фармакодинамические эффекты. Кандесартана цилексетил является препаратом-предшественником, пригодным для приема внутрь. Он быстро превращается в активное вещество, кандесартан, путем эфирного гидролиза во время всасывания в пищеварительном тракте. Кандесартан является антагонистом рецепторов ангиотензина II (APA II), селективным относительно рецепторов AT1, с плотным связыванием и медленным отсоединением от рецептора. Ему несвойственна активность агониста.

Кандесартан не тормозит АПФ, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II, и разрушает брадикинин. Не отмечено влияния на АПФ и усиление брадикинина или вещества Р. В контролируемых клинических исследованиях, в которых сравнивали кандесартан с ингибиторами АПФ, частота кашля была ниже у пациентов, принимавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, важные для регуляции сердечно-сосудистой системы. Антагонизм к рецепторам ангиотензина II (AT1) приводит к дозозависимому повышению плазменных уровней ренина, ангиотензина I и II, а также к снижению плазменной концентрации альдостерона.

Клиническая эффективность и безопасность. АГ. При АГ кандесартан вызывает дозозависимое долговременное снижение АД. Антигипертензивное действие происходит за счет уменьшения системного периферического сопротивления без рефлекторного повышения ЧСС. Указания на серьезную или усиленную артериальную гипотензию после приема первой дозы или на синдром отмены после прекращения лечения отсутствуют.

После приема разовой дозы кандесартана цилексетила начало антигипертензивного эффекта в большинстве случаев наблюдается в течение 2 ч. При длительном лечении наибольшее снижение АД при всех дозах обычно достигается на протяжении 4 нед и сохраняется в процессе долгосрочной терапии. Согласно данным метаанализа, средний дополнительный эффект при повышении дозы с 16 до 32 мг 1 раз в сутки был незначительным. Принимая во внимание межиндивидуальные отличия, у некоторых пациентов можно ожидать более выраженный, чем средний, эффект. Кандесартана цилексетил при условии приема 1 раз в сутки обеспечивает эффективное и плавное снижение АД в течение 24 ч с незначительным отличием между максимальным и минимальным эффектами во время интервала дозирования. При применении кандесартана цилексетила вместе с гидрохлоротиазидом отмечается дополнительное снижение АД. Усиленный антигипертензивный эффект также достигается, если кандесартана цилексетил комбинировать с амлодипином или фелодипином.

Лекарственным средствам, блокирующим РААС, свойствен менее выраженный антигипертензивный эффект у темнокожих пациентов (которые обычно составляют популяцию с низким уровнем ренина), чем у представителей других рас. Это также характерно для кандесартана.

Кандесартан усиливает почечный кровоток и/или не влияет либо повышает скорость клубочковой фильтрации за счет уменьшения сосудистого сопротивления в почках и фракции фильтрации. Известно, что у пациентов с АГ и сахарным диабетом II типа и микроальбуминурией антигипертензивное лечение кандесартана цилексетилом уменьшало выделение альбумина с мочой. В данное время отсутствуют данные относительно влияния кандесартана на прогрессирование диабетической нефропатии.

Сердечная недостаточность. Лечение кандесартана цилексетилом снижает летальность, уменьшает количество госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и выраженность симптомов у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, что было показано в ходе программы «Кандесартан при сердечной недостаточности — оценка снижения летальности и заболеваемости» (CHARM).

В исследовании CHARM-Альтернатива композитная конечная точка летальности от сердечно-сосудистого заболевания или первой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН) была значительно меньше при лечении кандесартаном в сравнении с плацебо (относительный риск снижался на 23%). Композитная конечная точка летальности по любым причинам или первой госпитализации по поводу ХСН была также значительно снижена в группе кандесартана, абсолютная разница составила 6%.

Обе составляющие этих композитных конечных точек — летальность и заболеваемость (госпитализация по поводу ХСН) — свидетельствуют в пользу благоприятного эффекта кандесартана. Лечение кандесартана цилексетилом приводило к улучшению функционального класса по NYHA (р=0,008).

В исследовании CHARM-Плюс композитная конечная точка летальности от сердечно-сосудистого заболевания или первой госпитализации по поводу ХСН была значительно снижена в группе кандесартана в сравнении с плацебо (относительный риск уменьшался на 15%). Композитная конечная точка летальности по любым причинам или первой госпитализации по поводу ХСН была также существенно меньше в группе кандесартана, абсолютная разница составляла 3,9%. Обе составляющие этих композитных конечных точек — летальность и заболеваемость — свидетельствуют в пользу благоприятного эффекта кандесартана. Лечение кандесартана цилексетилом приводило к улучшению функционального класса по NYHA (р=0,02).

В исследовании CHARM-Сохранение статистически значимого уменьшения композитных конечных точек летальности от сердечно-сосудистого заболевания или первой госпитализации по поводу ХСН не достигнуто.

Известно, что положительный эффект кандесартана был постоянным, невзирая на возраст, пол и сопутствующее медикаментозное лечение. Кандесартан также был эффективен у пациентов, которые одновременно принимали Р-блокаторы и ингибиторы АПФ, при этом положительный эффект был получен независимо от того, принимал ли пациент ингибиторы АПФ в целевой дозе, рекомендованной руководствами по лечению. У пациентов с ХСН и сниженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) кандесартан снижает системное сосудистое сопротивление и давление заклинивания легочных капилляров, повышает активность ренина в плазме крови и концентрацию ангиотензина II, а также снижает уровень альдостерона.

Фармакокинетика. Абсорбция и распределение. После приема внутрь кандесартана цилексетил превращается в активное вещество кандесартан. Абсолютная биодоступность кандесартана составляет приблизительно 40% после приема внутрь р-ра кандесартана цилексетила. Относительная биодоступность лекарственной формы таблеток в сравнении с тем же р-ром для приема внутрь составляет около 34% с очень незначительной изменчивостью. Расчетная абсолютная биодоступность таблетки, таким образом, составляет 14%. Средний пик плазменной концентрации (Сmах) достигается через 3–4 ч после приема таблетки. Плазменная концентрация кандесартана линейно возрастает с повышением доз в пределах терапевтического диапазона дозирования. Половых отличий в фармакокинетике кандесартана не выявлено. AUC кандесартана не испытывает существенных изменений под воздействием пищи. Кандесартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови — свыше 99%. Мнимый объем распределения кандесартана составляет 0,1 л/кг.

Биодоступность кандесартана не изменяется под влиянием пищи.

Метаболизм и выведение. Кандесартан выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой и желчью, и только в незначительной мере — за счет печеночного метаболизма (CYP 2C9). Исходя из данных in vitro исследований, не ожидается in vivo взаимодействия с препаратами, метаболизм которых зависит от изоферментов CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 цитохрома Р450. Конечный T½ кандесартана составляет приблизительно 9 ч. Кумуляции препарата после многократного приема нет.

Общий плазменный клиренс кандесартана приблизительно составляет 0,37 мл/мин/кг с почечным клиренсом около 0,19 мл/мин/кг. Выведение почками кандесартана происходит как путем клубочковой фильтрации, так и с помощью активной канальцевой секреции. После приема внутрь меченного радиоизотопом 14С кандесартана цилексетила примерно 26% дозы выводится с мочой в виде кандесартана и 7% — в виде неактивного метаболита, тогда как около 56% дозы выявляют в кале в виде кандесартана и 10% — в виде неактивного метаболита.

Фармакокинетика у особых категорий патентов. У лиц пожилого возраста (старше 65 лет) Сmах и АUС кандесартана повышались приблизительно на 50 и 80% соответственно в сравнении с молодыми людьми. Однако реакция АД и частота нежелательных явлений были подобными после приема дозы препарата Касарк пациентами молодого и пожилого возраста.

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью Сmах и АUС кандесартана возрастали при повторном приеме примерно на 50 и 70% соответственно, но T½ оставался неизменным в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Соответствующие изменения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью составили около 50 и 110% соответственно.

Конечный T½ кандесартана был приблизительно удвоенным у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. АUС кандесартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была близкой к показателю у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

В двух исследованиях, которые включали пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, отмечалось возрастание средней АUС кандесартана примерно на 20% в одном исследовании и на 80% — в другом. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует.

Показания

Лечение эссенциальной аг у взрослых.

Лечение взрослых пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением систолической функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или в случае непереносимости ингибиторов АПФ.

Применение

Принимать внутрь.

Касарк следует принимать 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Прием пищи не влияет на биодоступность кандесартана.

Таблетки 8 мг, 16 мг и 32 мг не могут быть разделены на части, поэтому при необходимости назначения кандесартана цилексетила в дозе 4 мг следует воспользоваться лекарственным средством, предоставляющим возможность дозирования кандесартана цилексетила 4 мг.

Дозирование при АГ. Рекомендованная начальная доза и обычная поддерживающая доза препарата Касарк составляет 8 мг 1 раз в сутки. В большинстве случаев антигипертензивный эффект достигается в течение 4 нед. Некоторым пациентам с недостаточным контролем АД дозу можно повысить до 16 мг 1 раз в сутки и максимум до 32 мг 1 раз в сутки. Терапия требует коррекции в соответствии с реакцией АД.

Касарк также можно применять вместе с другими антигипертензивными средствами (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Показано, что добавление гидрохлоротиазида обеспечивает дополнительный антигипертензивный эффект с разными дозами препарата Касарк.

Применение у пациентов пожилого возраста. Начальная коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не является необходимой.

Применение у пациентов с уменьшением внутрисосудистого объема циркулирующей жидкости. Применение начальной дозы 4 мг может рассматриваться у пациентов с риском развития артериальной гипотензии, таких как пациенты с возможной дегидратацией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Применение при почечной недостаточности. Начальной дозой у пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на гемодиализе, являются 4 мг. Дозу следует подбирать в соответствии с реакцией на лечение. Опыт применения препарата у пациентов с очень тяжелой или терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15 мл/мин) ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Применение при печеночной недостаточности. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью рекомендуется начальная доза 4 мг 1 раз в сутки. Дозу можно корректировать в соответствии с реакцией на лечение. Касарк противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и/или холестазом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Применение у пациентов негроидной расы. Антигипертензивный эффект кандесартана менее выражен у темнокожих пациентов, чем у пациентов, принадлежащих к другим расам. Следовательно, потребность в повышении дозы препарата Касарк и сопутствующей терапии для контроля АД может чаще возникать у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Дозирование при сердечной недостаточности. Обычная рекомендованная начальная доза кандесартана цилексетила представляет 4 мг 1 раз в сутки. Повышение до целевой дозы 32 мг 1 раз в сутки (максимальная доза) или максимальной переносимой дозы происходит за счет удваивания дозы с промежутками не менее 2 нед (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек, в том числе мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

Касарк можно применять вместе с другими лекарственными средствами для лечения сердечной недостаточности, включая ингибиторы АПФ, блокаторы β-адренорецепторов, диуретики и дигиталис или комбинацию этих лекарственных средств.

Комбинация ингибиторов АПФ, калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона) и препарата Касарк не рекомендуется, и ее следует применять только после тщательной оценки потенциальных преимуществ и рисков (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Особые категории пациентов. Начальная коррекция дозы не является необходимой при применении у пациентов пожилого возраста или пациентов с внутрисосудистой дегидратацией либо почечной недостаточностью или легкой либо умеренной печеночной недостаточностью.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Касарк у детей от рождения до 18 лет для лечения сердечной недостаточности не установлены. Данные отсутствуют.

Противопоказания

Гиперчувствительность к кандесартана цилексетилу или любому из вспомогательных веществ препарата. нарушение функции печени тяжелой степени и/или холестаз. пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2) одновременное применение кандесартана цилексетила и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано.

Беременные или женщины, планирующие беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Побочные эффекты

Лечение аг. нежелательные реакции, отмечаемые во время контролируемых клинических исследований кандесартана цилексетила, были легкими и транзиторными. связи общей частоты побочных явлений с дозой или возрастом не отмечено. количество случаев отмены лечения из-за возникновения побочных явлений было сходным при лечении кандесартана цилексетилом (3,1%) и плацебо (3,2%).

При проведении обобщенного анализа данных клинических исследований с участием пациентов с АГ побочные реакции при применении кандесартана цилексетила определяли на основе нежелательных явлений, частота которых по крайней мере на 1% превышала частоту побочных реакций при применении плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями были головокружение/вертиго, головная боль и инфекции дыхательных путей.

Использованы следующие определения частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до 1/100), редко (от ≥1/10 000 до 1/1000) и очень редко (1/10 000).

Возможны следующие побочные реакции при применении кандесартана цилексетила:

инфекции и инвазии: часто — инфекции дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение/вертиго, головная боль.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень редко — кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: очень редко — тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — ангионевротический отек, сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — ухудшение функции почек, включая ОПН у чувствительных пациентов.

Результаты лабораторных анализов: в большинстве случаев не фиксировали клинически значимого влияния препарата Касарк на обычные лабораторные показатели. Как и при применении других ингибиторов РААС отмечено незначительное снижение уровня гемоглобина. Обычно для пациентов, принимающих Касарк, нет необходимости в постоянном мониторинге лабораторных показателей. Однако у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодический мониторинг уровней калия и креатинина в плазме крови.

Лечение сердечной недостаточности. Профиль побочных нежелательных реакций препарата Касарк у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал фармакологическим свойствам препарата и состоянию здоровья пациентов. Нежелательные явления, такие как гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов в возрасте старше 70 лет, больных сахарным диабетом или пациентов, принимавших другие лекарственные средства, влияющие на РААС, в частности ингибиторы АПФ и/или спиронолактон.

Возможны следующие побочные реакции при применении кандесартана цилексетила:

со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперкалиемия; очень редко — гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень редко — головокружение, головная боль.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень редко — кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: очень редко — тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — ангионевротический отек, высыпания, крапивница, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у чувствительных пациентов.

Результаты лабораторных анализов: у пациентов, принимающих кандесартана цилексетил по показанию сердечная недостаточность, часто отмечаются гиперкалиемия и нарушение функции почек. Рекомендуется периодический мониторинг уровней креатинина и калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Особые указания

Двойная блокада раас. существуют доказательства, что одновременное применение ингибиторов апф и блокаторов рецепторов ангиотензина ii или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая опн). поэтому двойная блокада раас с помощью комбинированного применения ингибиторов апф и блокаторов рецепторов ангиотензина ii или алискирена не рекомендована. если терапия двойной блокадой считается абсолютно необходимой, ее следует осуществлять только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, электролитов и ад.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II